Cuauhtémoc, "el águila que desciende", a pesar de no pertenecer al linaje gobernante de Axayácatl en Tenochtitlan, se convirtió en tlatoani a los 18 años. Su "carácter belicoso" y valentía fueron determinantes en su elección, no enfrentando oposición alguna entre los mexicas. María Castañeda de la Paz, investigadora del Instituto de Investigaciones Antropológicas de la UNAM, explicó que su liderazgo reorganizó al ejército local, causando desesperación en Hernán Cortés.
Tras las muertes de su primo Moctezuma Xocoyotzin, el huey tlatoani, y su hermano Cuitláhuac, los mexicas buscaron un nuevo líder. Aunque otros miembros de la familia gobernaban en pueblos importantes, la mirada se volvió hacia Cuauhtémoc, un joven guerrero que, en circunstancias normales, no habría sido considerado.
Cuauhtémoc se sumó al bando de los sublevados durante la llegada de los españoles, liderados inicialmente por Cuitláhuac, quien propinó una dolorosa derrota a los españoles en la Noche Triste. Sin embargo, la viruela mató a Cuitláhuac, obligando a los mexicas a buscar otro líder, y eligieron a Cuauhtémoc.
A pesar de su juventud y de no ser un candidato natural para el poder, Cuauhtémoc sobresalió por su valentía y métodos efectivos. Su desempeño en la defensa de Tenochtitlan es notable, aunque no hay registros detallados de su participación en las tropas de Moctezuma o como capitán de Cuitláhuac.
Cuauhtémoc lideró una tenaz resistencia contra Hernán Cortés, quien, desesperado, envió emisarios en cinco ocasiones para pedirle que se rindiera. Cortés prometió clemencia y mercedes a cambio de la rendición, una práctica común en la reconquista española. Sin embargo, Cuauhtémoc, fiel a su código moral, rechazó todas las ofertas.
Finalmente, Cuauhtémoc fue capturado por Cortés, quien le tendió una trampa. En lugar de rendirse, Cuauhtémoc pidió ser sacrificado de forma honrosa, pero Cortés lo mantuvo prisionero, a modo de humillación y ejemplo al resto de pueblos a conquistar, marcando el final de la lucha del último tlatoani.